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Betablocker zur Prophylaxe von gastro-ösophagealen Varizen bei Leberzirrhose ohne Benefit

Verfasser: Eichler Klaus,

Frage:

Kann ein nichtselektiver Betablocker (Timolol) bei Patienten mit Leberzirrhose der Entwicklung von gastro-ösophagealen Varizen vorbeugen?

Hintergrund:

Nichtselektive Betablocker senken den Druck im Portalkreislauf bei Patienten mit Leberzirrhose . Dies kann zur Vorbeugung von Varizenblutungen bei Patienten mit bestehenden gastro-ösophagealen Varizen genutzt werden. Es ist unklar, ob nichtselektive Betablocker auch die Entstehung von gastro-ösophagealen Varizen bei Patienten mit Leberzirrhose  verhindern können. 

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene Patienten (Alter: 19-74 Jahre) mit Leberzirrhose  jeglicher Genese und portaler Hypertension (hepatischer Venendruckgradient ≥ 6 mmHg) ohne bestehende gastro-ösophageale Varizen (endoskopisch überprüft bei Studienbeginn)
  • Definition Leberzirrhose : Bioptisch gesichert oder klinisch vermutet und gleichzeitig hepatischer Venendruckgradient ≥ 10 mmHg 

Ausschlusskriterien:

  • Kontraindikationen gegen Betablocker
  • Medikamente oder Massnahmen, die Einfluss auf den Portaldruck haben
  • Alkoholeinnahme während der Timolol-Titrationsphase bei Studienbeginn
  • Aszites  mit Indikation zur Diuretikabehandlung; Milz- oder Portalvenenthrombose; primär biliäre Zirrhose oder primär sklerosierende Cholangitis; schwere Begleiterkrankung mit Lebenserwartung < 1 Jahr
  • Schwangerschaft 

Studiendesign:

Randomisierte, kontrollierte Studie  

Studienort:

4 gastroenterologische Zentren aus Spanien, USA und Grossbritannien (Patienteneinschlusses: August 1993 – März 1999) 

Intervention:

  • Interventionsgruppe: Timolol (Start: 5mg/Tag; Dosis-Titrierung in Stufen zu 5 mg alle 3 Tage je nach Verträglichkeit und Herzfrequenz)
  • Kontrollgruppe: Placebo Follow-Up: Kontrolluntersuchungen alle 3 Monate 

Outcome:

  • Entwicklung von gastro-ösophagealen Varizen oder Varizenblutung

Resultat:

  • Von 780 gescreenten Patienten wiesen 490 keine Varizen auf. 213 von diesen 490 Patienten (43%) konnten in die Studie eingeschlossen werden (mittleres Alter 45 Jahre; 59% Männer).
  • Die häufigsten Ursachen der Leberzirrhose  waren Hepatitis C (63%), Alkohol (24%) und Hepatitis B (6%). Der mittlere hepatische Venendruckgradient betrug 11 mmHg.
  • Die Patienten wurden im Mittel 55 Monate nachverfolgt.Die mittlere Timolol-Dosis in der Interventionsgruppe lag bei 10.8 mg. Die Studienmedikation musste vorzeitig bei 25 Patienten in der Interventionsgruppe und bei 21 Patienten in der Placebogruppe abgesetzt werden.
  • Es zeigte sich kein relevanter Unterschied zwischen Timolol und Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts (39% vs. 40%; relatives Risiko 0.97; 95%-CI: 0.70-1.36; siehe Tabelle).
  • Es zeigte sich ebenfalls kein relevanter Unterschied hinsichtlich der Entwicklung von Aszites , Encephalopathie, Lebertransplantation oder Tod.
  • Allerdings waren ernsthafte unerwünschte Ereignisse (u.a. Bradycardie, ausgeprägte Müdigkeit, pulmonale Symptomatik, Synkope) in der Timololgruppe häufiger als in der Placebogruppe (18% vs. 6%; relatives Risiko 3.24; 95%-CI: 1.36-7.75; NNH 8).
Outcome Timolol (n=108) Placebo (n=105) Relatives Risiko (95% CI) NNH* (95% CI)
Gastro-ösophagale Varizen oder Varizenbildung 39% (42/108) 40% (42/105) 0.97 (0.70 - 1.36) --
Ernsthafte Nebenwirkungen 19% (20/108) 6% (6/105 3.24 (1.36 - 7.75) 8 (5 - 24)

* NNH: Number needed to harm (über 54 Monate)

Kommentar:

  • Verschiedene methodische Aspekte sollten bei der Beurteilung der Studienergebnisse berücksichtigt werden: Die Rekrutierungsbasis der Patienten und das Randomisierungsprozedere wird nur ungenügend beschrieben; die Verblindung dürfte nur unvollständig gelungen sein (Unterschiede in der Herzfrequenz zwischen den Gruppen von etwa 10 Schlägen/Minute); es bleibt unklar, ob die mittlere Länge des Follow-up von etwa 2.5 Jahren ausreichend lang ist zur Beantwortung der Studienfrage.
  • Auf Grund der Datenlage (kein klinischer Benefit und erhöhte Nebenwirkungsrate) kommen die Autoren zum Schluss, dass Betablocker zur Varizenprophylaxe bei Leberzirrhose  nicht generell empfohlen werden sollten. 

Literatur:

Groszmann R. et al.: Beta-Blockers to Prevent Gastrooesophageal Varices in Patients with Cirrhosis. N Engl J Med 2005;353:2254-61.