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Chronische Hepatitis C: Interferon und Ribavirin

Verfasser: Peter Ritzmann,

Frage:

Verbessert die Kombination von Interferon alfa2b mit Ribavirin die Chance für ein Therapieansprechen bei der chronischen HCV-Infektion?

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene mit nachgewiesener chronischer HCV-Infektion (HCV-RNA positiv mit PCR)
  • Histologisch (Leberbiopsie) und laborchemisch (erhöhte Transaminasen über mindestens 6 Monate) nachgewiesene chronische Hepatitis

Ausschlusskriterien:

  • Zeichen einer dekompensierten Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms
  • Andere Lebererkrankungen, Infektion mit HIV oder HBV und andere relevante Erkrankungen (psychiatrische Erkrankungen, Anämien, kardiovaskuläre und systemische Autoimmun-Erkrankungen u.a.)
  • Frühere Interferon- (oder Ribavirin-) Behandlung

Studiendesign:

  • Zwei Placebo-kontrollierte Therapiestudien.
  • Stratifizierte Randomisierung gemäss Vorhandensein einer Zirrhose, den HCV-RNA Werten und dem HCV-Genotyp

Studienort:

  • Studie 1: 43 Zentren in Europa und Kanada
  • Studie 2: 44 Zentren in USA

Intervention:

  • Alle Patienten erhielten Interferon alfa2b (Intron A®; 3x3 Mio. Einheiten/Woche s.c.) und zusätzlich
  • Ribavirin (Rebetol®; je nach Gewicht 2x500 oder 2x600 mg/Tag p.o.)
  • Placebo
  • Behandlungsdauer 24 oder 48 Wochen

Outcome:

  • Negativierung von HCV-RNA in PCR (@ 100 Kopien/ml) bis 24 Wochen nach Behandlungsende
  • Transaminasen, Leberbiopsie
  • Unerwünschte Wirkungen

Resultat:

832 von 840 (Studie 1) beziehungsweise 912 von 933 (Studie 2) randomisierten erhielten mindestens eine Dosis der Studienmedikation (= Studienpopulation)

Studie 1

Outcome 24 Wochen nach Behandlungsende Interferon + Ribavirin Interferon + Ribavirin



Interferon + Placebo p-Wert
48 Wochen 24 Wochen 48 Wochen 24 Wochen IR vs. IP
PCR negativ  [%] 118/277  [43%] 96/277  [35%] 53/278  [19%] - < 0.001
Normale GPT [%] 138/277  [50%] 109/277  [39%] 67/278  [24%] - < 0.001

Studie 2

Outcome  24 Wochen nach Behandlungsende Interferon + Ribavirin Interferon + Ribavirin

Interferon + Placebo p-Wert
48 Wochen 24 Wochen 48 Wochen 24 Wochen IR vs. IP
PCR negativ  [%; 95% CI] 87/228 [38; 32-45%] 70/228 [31; 25-37%] 29/225 [13; 9-17%] 13/231 [6; 3-9%] < 0.001
Normale GPT [%; 95% CI] 83/228 [36; 30-43%] 72/228 [32; 25-38%] 35/225 [16; 11-20%] 25/231 [11; 7-15%] < 0.001
  • Auch histologische Verbesserungen in beiden Studien signifikant grösser unter Interferon + Ribavirin als unter Interferon-Monotherapie
  • Unterschiede zwischen 24 und 48 Wochen Behandlungsdauer mit Interferon + Ribavirin grenzwertig signifikant (p-Werte um 0.05)
  • Mit einem günstigen Therapieansprechen assoziiert waren: HCV-Genotyp 2 bzw. 3, niedrige Virenzahl vor Therapie, wenig Leber-Fibrose, junges Alter, weibliches Geschlecht
  • Bei ungünstigeren Risiken war 48 wöchige Behandlung erfolgreicher als 24 wöchige (nachträgliche Subgruppen-Analyse)
  • Unerwünschte Wirkungen: Unter Kombination Interferon + Ribavirin regelmässig Hämolyse (mittlerer Hämoglobin-Abfall von etwa 3 g/dl; Dosisreduktion bei 6-9%, Abbruch wegen Anämie bei weniger als 1%). Unter Kombination häufiger Dyspnoe, Pharyngitis, Pruritus u.a. Im Übrigen unerwünschte Wirkungen ähnlich in beiden Gruppen (bekannte Interferon-Nebenwirkungen; Therapieabbrüchewegen unerwünschten Wirkungen in Abhängigkeit der Therapiedauer zwischen 8 und 21%)

Kommentar:

  • Zwei grosse Multizenterstudien mit praktisch identischem Studiendesign und Ergebnissen: Mit Ribavirin zusätzlich zu Interferon alfa2b erhöht sich die Chance für ein Therapieansprechen bei chronischer HCV-Infektion.
  • Die vorliegenden Studien untersuchten Surrogat-Endpunkte. Fraglich ist auch wie "blind" die Untersucher wirklich waren (Hb-Abfall unter Ribavirin!). Diese Schwachpunkte stellen aber den Nutzen der Behandlung kaum in Frage.
  • Offen bleibt, welche Patienten wie lange behandelt werden sollen. 48 Wochen brachten nur einen grenzwertigen Zusatz-Benefit gegenüber 24 Wochen. Die unerwünschten Wirkungen waren aber etwa doppelt so häufig. Eine generelle Therapiedauer von 48 Wochen ist aufgrund der vorliegenden Daten kaum zu rechtfertigen.
  • Weitere Untersuchungen müssen die aufgeworfene Hypothese bestätigen, wonach bei ungünstigen prognostischen Faktoren (HCV-Genotyp 1, hohe virale Replikationsrate u.a.) eine 48 wöchige Behandlung einer 24 wöchigen überlegen ist.

Auch schon früher mit Interferon Behandelte, welche nicht oder nur ungenügend auf die Behandlung angesprochen hatten, können von der neuen Kombination profitieren. In einer weiteren Studie der (amerikanischen) "Hepatitis Interventional Therapy Group" wurde ein Therapieansprechen in ähnlichem Ausmass gefunden (Davis GL et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92).