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Dosierung und kardiovaskuläres Risikoprofil beeinflussen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch Celecoxib

Verfasser: Puhan Milo,

Frage:

Welchen Einfluss haben die Dosierung von Celecoxib und das kardiovaskuläre Risikoprofil auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse unter Celecoxib-Therapie?

Hintergrund:

Die Erkenntnis, dass Cyclooxigenase-2-Hemmer Reofecoxib, Valdecoxib und Celecoxib das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen, hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit hervorgerufen. Die bisherigen Analysen konnten jedoch den Einfluss der Dosierung und des kardiovaskulären Risikoprofils der Patienten nicht untersuchen, weil die Anzahl Ereignisse zu gering war. Um diese Untersuchung zu ermöglichen, verlangte das National Institute of Health der USA von verschiedenen Pharmafirmen und Forschern die Übergabe von Daten aus randomisiert, placebo-kontrollierten Studien von mindestens dreijähriger Dauer und gab eine Meta-Analyse dieser Studien in Auftrag.

Einschlusskriterien:

  • Randomisiert, kontrollierte Studien, in denen
  • ein Cyclooxigenase-2-Hemmer mit Placebo verglichen wurde
  • Patienten mit anderen Erkrankungen als Arthritis eingeschlossen wurden
  • Ein Follow-up von mindestens drei Jahren geplant war
  • Kardiovaskuläre Ereignisse erfasst wurden

Studiendesign und Methode:

Meta-Analyse mit individuellen Patientendaten (kein kompletter Systematic review). Es wurden drei Dosierungen (1x400 mg /Tag, 2x200 mg /Tag und 2x400 mg /Tag) untersucht und der Hauptoutcome war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Hirnschlag, Herzinsuffizienz und thromboembolischem Ereignis.

Studienort:

USA

Resultat:

  • Sechs Studien wurde in die Analyse eingeschlossen. In drei Studien wurde die präventive Wirkung von Celecoxib auf Rezidive kolorektaler Adenome oder Polypen untersucht und in je einer Studie die Wirkung von Celecoxib bei Mammakarzinom-Patientinnen, bei Patienten mit Risiko für Alzheimer und bei Diabetes-Patienten nach Laserbehandlung eines Makulaödems.
  • Das Durchschnittsalter der 7950 Patienten betrug 64 Jahre, 50% der Patienten war männlich und 45% hatten ein hohes kardiovaskuläres Risiko (Diabetes, bestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder ≥2 Risikofaktoren ais Framingham). Zwischen den Studien gab es teilweise beträchtliche Unterschiede bezüglich dieser Faktoren.
  • Über alle Studien gesehen erhöhte Celecoxib das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (kombinierter Endpunkt) um 60% (hazard ratio 1.6, 95% CI 1.1-2.3).
  • Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse war jedoch abhängig von der Dosierung: Mit 1x400 mg Celecoxib /Tag war das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht erhöht (hazard ratio 1.1, 95% CI 0.6-2.0), mit 2x200 mg /Tag war das Risiko moderate erhöht (hazard ratio 1.8, 95% CI 1.1-3.1) und mit 2x400 mg /Tag war das Risiko stark erhöht (hazard ratio 3.1, 95% CI 1.5-6.1).
  • Bei Patienten mit kleinem kardiovaskulärem Risiko war das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse mit keiner Celecoxib-Dosis erhöht. Bei Patienten mit moderatem kardiovaskulärem Risiko zeigte sich die Dosis-Wirkungsbeziehung schon und bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko war das Risiko mit 1x400 mg Celecoxib /Tag leicht erhöht, mit 2x200 mg /Tag moderat erhöht und mit 2x400 mg /Tag stark erhöht.

Kommentar:

  • Diese Analyse zeigte, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse durch Celecoxib einerseits dosisabhängig ist und andererseits vom kardiovaskulären Risikoprofil bestimmt wird. Zusätzlich kumuliert sich das Risiko bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und hoher Celecoxib-Dosis.
  • Diese Analyse unterstützt die Guidelines der American Heart Association, dass Celecoxib in geringer Dosis verschrieben werden sollte, insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
  • Trotz der grossen Anzahl Patienten und dem breiten Spektrum von Patienten aus sechs Studien sind die geschätzten Effekte relativ unpräzis (weite Konfidenzintervalle). Dies zeigt die Schwierigkeit auf, Nebenwirkungen zu untersuchen. Einzelne Studien können bezüglich Nebenwirkungen selten schlüssige Ergebnisse liefern, so dass man auf Meta-Analysen angewiesen ist.

Literatur:

Solomon SD et al: Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials: the cross trial safety analysis. Circulation. 2008 Apr 22;117(16):2104-13.