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Hepatische Enzephalopathie: Nichtresorbierbare Disaccharide ohne sicheren Benefit

Verfasser: Eichler Klaus,

Frage:

Welchen Einfluss haben nichtresorbierbare Disaccharide (z.B. Lactulose) bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie auf die neurospychiatrischen Krankheitssymptome und die Mortalität?

Hintergrund:

Die Behandlung der hepatischen Enzephalopathie hat eine Verminderung der Amoniakproduktion und-resorption im Darm zum Ziel. Ursprünglich wurden schwer resorbierbare Antibiotika eingesetzt, um die Amoniakproduktion durch Darmbakterien herabzusetzen. Seit vielen Jahren gelten nichtresorbierbare Disaccharide (z.B. Lactulose oder Lactitol) als medikamentöse Standardtherapie. Die Wirksamkeit dieser nichtresorbierbaren Disaccharide ist ungenügend belegt.

Studiendesign:

Systematic review von Primärstudien (nur RCT’s)

Einschlusskriterien für Studien:

  • Randomisierte, kontrollierte Primärstudien, in denen nichtresorbierbare Disaccharide (z.B. Lactulose oder Lactitol) bei der Behandlung von hepatischer Enzephalopathie mit Placebo, keiner Behandlung oder Antibiotika verglichen wurden.
  • Patienten mit akuter, chronischer oder gering ausgeprägter hepatischer Enzephalopathie (minimal hepatic encephalopathy) waren eingeschlossen.

Outcome:

  • Anteil Patienten, bei denen sich die Symptomatik der hepatischen Enzephalopathie nicht verbesserte
  • Gesamtmortalität

Resultat:

  • Insgesamt 22 randomisierte kontrollierte Primärstudien (mit gesamthaft 978 Patienten) gingen in die Auswertung ein. Von diesen waren 15 Studien doppelt verblindet durchgeführt worden.
  • Alle Studien waren als randomisiert beschrieben, jedoch nur vier Studien berichteten über eine korrekte Methode für die randomisierte Gruppenzuteilung.
  • Der mediane Follow up lag bei 15 Tagen. Keine Studie verfolgte die Patienten nach Ende der Behandlung weiter.
  • 10 Primärstudien (mit 280 Patienten) lieferten Daten für die Auswertung „Lactulose oder Lactitol versus Placebo oder keine Intervention“. Dabei schienen die Disaccharide das Risiko, dass keine Verbesserung der Symptomatik eintrat, zu vermindern (relatives Risiko 0.62; 95% CI: 0.46 - 0.84).
  • Wurden jedoch nur die zwei Primärstudien mit hoher methodischer Qualität ausgewertet so war kein signifikanter Benefit für Lactulose oder Lactitol im Vergleich zu Placebo oder keiner Intervention mehr nachweisbar (Symtomatik: relatives Risiko 0.92; 95% CI: 0.42 - 2.04; Mortalität: relatives Risiko 0.41; 95% CI: 0.02 - 8.68).
  • 12 Primärstudien (mit 698 Patienten) verglichen Lactulose oder Lactitol mit Antibiotikum (Neomycin, Ribostamycin, Vancomycin oder Rifaximin). Verglichen mit Antibiotikum hatten Patienten mit Disacchariden ein erhöhtes Risiko, dass keine Verbesserung der Symptomatik eintrat (relatives Risiko 1.24; 95% CI: 1.02 - 1.50; hier 10 Studien eingeschlossen und Ergebnis unabhängig von der Studienqualität).
  • Es fanden sich beim Vergleich mit den Antibiotika keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Mortalität oder Nebenwirkungen (meist Diarrhoe, Blähungen, Bauchschmerzen oder Übelkeit).
Outcome keine Verbesserung der Symptomatic
RR unter Disacchariden
(95% CI)
Gesamt-Mortalität:

RR unter Disacchariden
(95% CI)
Disaccharide vs. Placebo (oder keine Therapie)* 0.92 (0.42- 2.04)* 0.41 (0.02- 8.68)*
Disaccharide vs. Antibiotikum 1.24 (1.02- 1.50) 0.90 (0.48- 1.67)

(*Nur 2 Studien mit hoher methodischer Qualität eingeschlossen)

Kommentar:

  • Diese Publikation ist eine Kurzfassung eines Cochrane Reviews.
  • Dem Systematic review liegt eine umfassende Literatursuche zu Grunde und die Reviewmethodik entspricht gültigen Standards.
  • Beim Vergleich von Disacchariden mit Placebo waren in den zwei Studien mit hoher Qualität insgesamt lediglich 44 Personen eingeschlossen.
  • Insgesamt fand sich nicht genügend Evidenz für den Nachweis eines therapeutischen Benefits für Disaccharide bei hepatischer Enzephalopathie.
  • Die Autoren sehen jedoch auch nicht genügend Evidenz für die Gabe von Antibiotika bei hepatischer Enzephalopathie: Es ist unklar ob der statistisch signifikante Unterschied zu Disacchariden auch wirklich klinisch relevant ist und in diesem Zusammenhang wiegen mögliche Probleme wie die Entwicklung von Mulitresistenzen oder seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen schwer.

Literatur:

Als-Nilsen B. et al.: Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomized trials. BMJ 2004; 328: 1046.