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Korrelation biochemische Marker mit Leberfibrose bei Patienten mit Hepatitis

Verfasser: Michael Koller,

Frage:

Kann durch die Bestimmung einer Kombination serologischer Marker auf eine klinisch signifikante Leberfibrose bei Patienten mit chronischer Hepatitis C geschlossen werden? Besteht eine Korrelation zum histologischen Fibrosestadium?

Epidemiologischer Hintergrund:

Zur Diagnose und Stadieneinteilung der Leberfibrose vor Therapieindikation ist die Leberbiopsie Gold-Standard. Schwere Komplikationen nach Leberbiopsie kommen in 0.3% vor, tödliche in 0.03%. Finden sich Marker mit hohem positivem oder negativem, prädiktivem Wert für eine signifikante Fibrose bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, wäre eine Reduktion der Anzahl Leberbiopsien und deren Risiko möglich.

Einschlusskriterien:

  • Chron. Hepatitis C-Infektion: HCV-RNS duch PCR im Serum detektierbar
  • Leberbiopsie

Ausschlusskriterien:

  • Koinfektion mit HIV, Hepatitis B, andere Lebererkrankung, St.n. Lebertransplantation
  • Dekompensierte Leberzirrhose
  • Nicht konklusive Leberbiopsie

Studiendesign:

Cross-sectional Study

Studienort:

Paris, August 1997 bis März 2000.

Methodik:

  • Von jedem Patienten wurden demographische-,klinische- und virologische Daten, sowie Informationen zu Risikofaktoren und zur Behandlung mittels Fragebogen erhoben. Infektionsdauer geschätzt, sofern möglich, aus anamnestischen Daten
  • Leberhistologie mit Fibrosestadium: F0 keine Fibrose, F1 portale Fibrose ohne Septen, F2 wenige Septen, F3 viele Septen ohne Zirrhose, F4 Zirrhose
  • Histologische Aktivität: A0 keine, A1 leicht aktiv, A2 mässig aktiv, A3 hohe Aktivität. Pathologe „verblindet“.
  • Bestimmung von 11 Serummarkern: a2-Makroglobulin, ALT, g- GT, Bilirubin total, Albumin, a1-Globulin, a2-Globulin (bestehend hauptsächlich aus a2-Makroglobulin und Haptoglobin), b-Globulin, g-Globulin, Apolipoprotein A1: bei 205 Patienten in einer ersten Phase der Studie. Zusätzlich wurden bei 134 Patienten in einer zweiten Phase noch Interleukin 10 (IL 10), Tumor growth factor b1 (TGF b1) , Hepatocyte growth factor, Apolipoprotein A2, Apolipoprotein B bestimmt.

Outcome:

Primäre Endpunkte:

  • Patienten mit substantieller Fibrose: F2, F3, F4 versus Patienten ohne: F0, F1

Sekundäre Endpunkte:

  • 1. Patienten mit substantieller Aktivität: A2, A3 versus Patienten ohne: A0, A1 2. Einteilung genereller Schweregrad: keine wesentlichen Leberveränderungen A<2 und F<2; deutliche Leberveränderungen A³2 und F³2; ausgeprägte Fibrose oder Zirrhose F3 oder F4 

Resultat:

  • 422 Patienten chronologisch gescreent, 83 ausgeschlossen: 339 in die Studie aufgenommen. 205 im ersten, 134 im zweiten Jahr (zusätzliche Parameter, vgl. oben) analysiert. Patientencharakteristika und die biochemischen Marker unterschieden sich nicht signifikant in den beiden Jahren
  • 40% haben eine signifikante Fibrose. 58% der Patienten sind Männer, 42% Frauen
  • 3 Fibrose-Indices wurden geschaffen: Kombinationen aus 10 resp. 6 oder 5 der informativsten Marker
  • Zwischen den 3 Fibrose-Indices bestanden keine signifikanten Unterschiede
  • Folgende 6-Marker wurden für die Diagnose Leberfibrose als am besten erachtet (logistic regression) und in die Analysen einbezogen: a2-Makroglobulin, Haptoglobin, g-GT, g- Globulin, Bilirubin total, Apolipoprotein A1, in absteigender Reihenfolge.
6-Marker-Fibrose-Index: 0.0 bis 0.20 (low score) 0.20 bis 0.80 0.80 bis 1.00
(high score)
Negative predictive Value (Sicherheit, dass keine signifikante Fibrose vorliegt) >90%
Anzahl Patienten 119 (35%) 170 (50%) 50 (15%)
Falsch negativ 13 (10.9%)
Positiv predictive Value (Sicherheit, dass eine signifikante Fibrose vorliegt) >90%
Falsch positiv 5 (10%)
Sensitivität 0.92 0.87-0.62 0.38-0.27
Spezifität 0.46 0.59-0.95 0.97
  • Bei 62 von 134 (46%) Patienten hätte theoretisch auf eine Biopsie verzichtet werden können:
  • 16 Pat. mit Fibrose-Index< 0.1, neg. prädiktiver Wert 1.0 alle im Stadium F0 oder F1
  • bei 46 Pat. mit Fibrose-Index> 0.6, pos. prädiktiver Wert 0.91, 4 Pat. im Fibrosestadium F1
  • Ein Wert von 0.0 bis 0.8 kann mit einer 90% Wahrscheinlichkeit eine ausgeprägte Fibrose/Zirrhose (F3 resp. F4) ausschliessen (-PV); ein Wert > 0.8 kann mit einer 85% Wahrscheinlichkeit auf die Diagnose Fibrose/Zirrhose F3 bis F4 schliessen lassen (+PV)
  • Wird zu den oberen 6 Parametern noch die ALT mitbestimmt, kann im oberen Bereich des Index entweder auf eine fortgeschrittene Fibrose oder eine hohe Aktivität der Entzündung geschlossen werden.

Kommentar:

  • Eine Kombination aus 6 biochemischen Markern hat einen hohen positiven oder negativen prädiktiven Wert für die Diagnose einer klinisch signifikanten Leberfibrose bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
  • Verschiedene Sampling-Techniken könnten die Testresultate beeinflussen. Ein standardisierter Test müsste entwickelt und validiert werden
  • Ungewiss ist der Aussagewert des Fibrose-Index, wenn Komorbiditäten vorliegen
  • In Zukunft ist die Bestimmung des Fibrose-Index bei Patienten, die eine Leberbiopsie ablehnen oder bei denen eine Kontraindikation besteht, ein denkbares Verfahren

Literatur:

Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Imbert-Bismuth,F. The Lancet 2001;357:1069-1075.