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Offenes Foramen ovale bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall: Verschluss, Aggregationshemmer oder beides?

Verfasser: Johann Steurer,

Frage:

Wirksamkeit und Sicherheit des Verschlusses eines offenen Foramen ovale plus Aggregationshemmer oder nur Aggregationshemmer bei Patienten mit kryptogenem, ischämischen Schlaganfall?

Hintergrund:

Ein offenes Foramen ovale ist ein potentiell kausaler Faktor für einen kryptogenen Schlaganfall. Kryptogen heisst, dass bekannte Ursachen für einen ischämischen Schlaganfall ausgeschlossen wurden – Arteriosklerose der grossen hirnversorgenden Gefässe, kardiogene Quellen, Hyperkoagulabilität und andere.

In bisher drei randomisierten Studien hatte ein Verschluss des Foramen ovale keinen Effekt auf das Auftreten weiterer Schlaganfälle. Dies sind die Ergebnisse der »intention to treat-Analysen«. Sekundäre Analysen der Daten haben Hinweise geliefert, dass ein Verschluss des Foramen ovale, verglichen zu alleiniger Thrombozytenaggregationshemmung, doch einen positiven Effekt haben könnte.

In dieser Studie wird die Wirksamkeit – Verhinderung von erneuten Schlaganfällen – und Sicherheit des Verschlusses des Foramen ovale bei Patienten mit einem kryptogenen Schlaganfall untersucht

Einschlusskriterien:

  • 18 bis 59-jährige Patienten mit Status nach kryptogenem, ischämischen Schlaganfall
  • offenes Foramen ovale mit einem Rechts-Links-Shunt (transösophageale Echokardiographie)
  • Schlaganfall, verifiziert mit MRI oder CT, in den vergangenen 180 Tagen vor der Randomisierung

Ausschlusskriterien:

  • Stenose von 50% oder mehr in einer der hirnzuführenden grossen Arterien
  • Patienten mit »small vessel occlusive disease« (lakunäres Syndrom)
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hypertonie (definiert)

Studiendesign und Methode:

Randomisiert, nicht verblindet. Patienten wurden mindestens 2 und maximal 5 Jahre beobachtet und regelmässig kontrolliert.

Studienort:

An 63 Orten in Kanada, USA und in Europa (England und nordische Länder)

Interventionen:

  • Gruppe 1: Verschluss des Foramen ovale innert 90 Tagen nach Randomisierung (zwei unterschiedliche »devices«) plus Thrombozytenaggregationshemmer
  • Gruppe 2: nur Thrombozytenaggregationshemmer
  • Thrombozytenaggregationshemmer; man konnte Aspirin allein oder in Kombination mit Dipyridamol oder Clopidogrel verschreiben

Outcome:

Primärer Outcome

  • Keine Hinweise auf einen erneuten ischämischen, symptomatischen Schlaganfall innerhalb der ersten 24 Monate
  • Inzidenz neuer Hirninfarkte; das sind klinisch manifeste ischämische Infarkte und stille Infarkte (hyperintense Läsionen im MRI). Nach 24 Monaten wurde bei allen Patienten ein MRI angefertigt

Sekundäre Outcomes

  • Verschlussrate des Foramen ovale
  • Komplikationen und Nebenwirkungen

Resultat:

  • 664 Patienten mit einem mittleren Alter von 45 Jahren wurden in die Studie eingeschlossen (2008 bis 2015); 441 in die Gruppe mit Verschluss des Foramen ovale und 223 Patienten in die Gruppe mit Aggregationshemmern allein.
  • Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 3.2 Jahre. 9% der Patienten in Gruppe 1 und 15% in Gruppe 2 beendeten die Studie frühzeitig.
  • Ein erneuter, klinisch manifester Schlaganfall innert 24 Monaten trat in Gruppe 1 (Verschluss des Foramen ovale und Aggregationshemmer) bei 1.4% der Patienten auf (0.39 Schlaganfälle/100 Patientenjahre) und in Gruppe 2 (nur Aggregationshemmer) bei 5.4% der Patienten auf (1.71 Schlaganfälle/100 Patientenjahre). Unterschied ist statistisch signifikant.
  • Ein klinisch manifester Schlaganfall oder eine neue ischämische Läsion im MRI trat bei 5.7% in Gruppe 1 und bei 11.3% in Gruppe 2 auf. Unterschied ist statistisch signifikant.
  • Bei drei Viertel der Patienten war ein Jahr nach Verschluss des Foramens kein Shunt mehr nachweisbar.
  • Nebenwirkungen oder Komplikationen traten in etwa einem Viertel der Patienten in beiden Gruppen auf. Bei 3% in der Verschlussgruppe trat eine Komplikation infolge der »Deviceeinlage« auf, und in dieser Gruppe trat signifikant häufiger ein Vorhofflimmern auf (fast 7% im Vergleich zu 0.4%). Blutungen in Gruppe 1 bei 1.8% und in Gruppe 2 bei 2.7% der Patienten.

Kommentar:

  • Die Ergebnisse dieser Studie sind ein Hinweis, dass der Verschluss eines offenen Foramen ovale bei Patienten mit kryptogenem, ischämischem Schlaganfall einer alleinigen Prävention mit Aggregationshemmern überlegen ist.  Der NNT-Wert beträgt etwa 28 Patienten (über einen Zeitraum von 2 Jahren).
  • In früheren Studien konnte die Wirksamkeit des Verschlusses des Foramen ovale nicht nachgewiesen werden; die Autoren geben verschiedene, zum Teil auch sehr plausible, Gründe für die unterschiedlichen Ergebnisse an.
  • Für den Grossteil der Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall gelten die Ergebnisse dieser Studie nicht. Bei vielen älteren Menschen mit Schlaganfall sind arteriosklerotische Veränderungen vorhanden.

Literatur:

Søndergaard L et al. Patent Foramen Ovale Closure or Antiplatelet Therapy for Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2017; 377: 1033-42