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Riesenzellarteriitis: Tocilizumab zusätzlich zu Prednison steigert die Rate länger anhaltender Remissionen

Verfasser: Johann Steurer,

Frage:

Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab, zusätzlich zu Prednison, bei Patienten mit Riesenzellarteriitis?

Hintergrund:

Patienten mit einer Riesenzellarteriitis werden über längere Zeiträume mit Steroiden behandelt. Damit wird der inflammatorische Prozess gestoppt, die Symptome verschwinden und in den allermeisten Fällen kann ein Visusverlust verhindert werden. Die Entzündung flammt nach zu schneller Reduktion oder nach Absetzen von Steroiden bei einigen Patienten wieder auf.

Daher – auch um die Nebenwirkungen der Steroide zu reduzieren – ist man schon seit längerem auf der Suche nach einer Behandlung, die das Auftreten von Rezidiven reduziert.

Tocilizumab, ein Interleukin-6 Rezeptor Alpha Inhibitor, hemmt die Entzündung und zeigte in kleineren Studien (Phase 2) einen deutlich entzündungshemmenden Effekt.

In dieser Studie wird untersucht ob durch eine kombinierte Behandlung mit Steroiden und Tocilizumab eine höhere Remissionsrate erzielt werden kann als mit einem Steroid allein.

Einschlusskriterien:

  • Patienten über 50 Jahre mit einer klinisch aktiven (kraniale Symptome wie Kopfschmerzen und Kieferclaudicatio) Riesenzellarteriitis und erhöhten Entzündungsparametern (Blutsenkungsreaktion, C-reaktives Protein)
  • Histologischer Nachweis (Biopsie) oder Hinweise auf eine Vaskulitis grösserer Gefässe mit Angiographie oder CT oder MRI oder PET
  • Patienten mit Erstdiagnose oder Rezidiv

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die anfänglich mit mehr als 100 mg Methylprednisolon behandelt wurden, während der letzten 6 Wochen vor Einschluss in die Studie

Studiendesign und Methode:

Randomisierte Studie; 2:1:1:1 Aufteilung in die Gruppen 1 bis 4

Studienort:

Kliniken in USA und verschiedenen europäischen Ländern

Interventionen:

  • Gruppe 1: Prednison über 26 Wochen (Dosen waren unterschiedlich und Ausschleichen von Prednison nach Protokoll) plus 162 mg Tocilizumab s.c. einmal wöchentlich
  • Gruppe 2: Prednison über 26 Wochen (Dosen waren unterschiedlich und Ausschleichen von Prednison nach Protokoll) plus 162 mg Tocilizumab s.c. jede zweite Woche
  • Gruppe 3: Prednison über 26 Wochen (Dosen waren unterschiedlich und Ausschleichen von Prednison nach Protokoll) plus Placebo s.c. einmal wöchentlich
  • Gruppe 4: Prednison über 52 Wochen (Dosen waren unterschiedlich und Ausschleichen von Prednison nach Protokoll) plus Placebo s.c. einmal wöchentlich

Outcome:

Primärer Outcome

  • Anhaltende Remission (nach 52 Wochen, anhaltende Remission war definiert: keine Symptome und C-reaktives Protein <1 mg /dl zwischen Woche 12 und 52; die Remission – keine Symptome und C-reaktives Protein <1 mg /dl musste bis zur 12. Woche eingetreten sein)
  • Bei Patienten, die zusätzlich zu den Steroiden (26 Wochen) mit Tocilizumab behandelt wurden (Gruppen 1 und 2) verglichen mit jenen die anstelle von Tocilizumab ein Placebo erhielten (Gruppe 3)
  • Bei Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (Gruppen 1 und 2) im Vergleich zur Gruppe mit einer 52-wöchigen Steroidtherapie plus Placebo (Gruppe 4).

Sekundäre Outcomes

  • Kumulative Steroiddosis
  • Lebensqualität
  • Nebenwirkungen

Resultat:

  • 250 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen; das mittlere Alter lag bei 68 Jahren; gut 70% waren Frauen; bei etwas weniger als der Hälfte der Patienten handelte es sich um eine neu diagnostizierte Riesenzellarteriitis, beim Rest um ein Rezidiv.
  • In der Gruppe mit wöchentlicher Tocilizumabapplikation hatten nach 52 Wochen 56% eine Remission, in der Gruppe mit Tocilizumab jede zweite Woche waren es 53% der Patienten, und in der Placebogruppe mit Ausschleichen von Steroiden innert 26 Wochen waren es 14% der Patienten. In der Gruppe mit Placebo bei der Prednison innert 52 Wochen ausgeschlichen wurden hatten 18% eine persistierende Remission.
  • Die kumulativen medianen Prednisondosen waren in den 52 Wochen: Gruppe 1 und Gruppe 2 je 1862 mg, in den Gruppen 3 und 4 waren es 3296 mg, respektive 3818 mg.
  • Die Lebensqualität nahm in den beiden mit Tocilizumab behandelten Gruppen jeweils gering zu, während sie in den anderen beiden Gruppen gering abnahm.
  • Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen waren in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen etwas tiefer als in den anderen Gruppen (in erster Linie Infekte, in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen auch Neutropenien).
  • In einem mit Tocilizumab behandelten Patienten (jede zweite Woche) trat eine ischämische Opticusneuropathie auf. In den anderen Gruppen bei keinem Patienten.

Kommentar:

  • Die zusätzliche Behandlung – zusätzlich zu Prednison – von Patienten mit einer Riesenzellarteriitis mit dem Interlukin-6 Rezeptorblocker scheint die Remissionsrate nach 52 Wochen deutlich zu reduzieren.
  • Klinisch noch relevanter werden die Ergebnisse nach einer längeren Nachbeob-achtungsphase sein; dann wird man sehen ob der Effekt anhält.
  • Die Langezeitnebenwirkungen von Tocilizumab sind auch noch nicht bekannt.

Literatur:

Stone JH et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med 2017; 377: 317-28.